События игры разворачиваются после оригинального фильма «Аватара». Главный герой — выходец из на'ви, которого выкрали и вырастили люди. Он не знает родного мира и воспитан в человеческой культуре. После программы армейских тренировок умеет пользоваться оружием, транспортом и другими людскими машинами.
Какое-то время отряд индоктринированных аборигенов защищал RDA, охраняя имущество Компании, пока она застраивала Пандору сетью баз. Но после битвы в горах Аллилуйя (нападение на Эйву в финале «Аватара»), отряд был расформирован, а его солдаты по счастливому стечению обстоятельств не были убиты, как ненужные свидетели, а оказались погружены в длительный криосон.
Вскоре после возвращения людей на Пандору, протагонист и его друзья были выведены из криосна. Воспитанный во враждебности к своему народу, его ждет долгий путь, за время которого он воссоединится со своим народом, изучит путь На'ви и вернет доверие соплеменников.
Главная цель — спасти родную планету от милитаристов-захватчиков из RDA, что снова доминируют на Пандоре. Управляет всем Джон Мерсер, главный антагонист игры и мерзавец, придумавший красть младенцев На'ви.