Duke Nukem Forever — это безумный шутер, в каком-то смысле застрявший во времени. Главный герой, как и в Duke Nukem 3D, постоянно разговаривает с игроком, а в самой игре море секретов и отсылок к другим проектам.
На уровне «Мясорубка» из дополнения «The Doctor Who Cloned Me» можно найти коробку с Duke Nukem 3D, лежит она на шкафу в детской игровой комнате, а если убить крысу, то Дюк может сказать «До встречи, Микки». Первая миссия этого же дополнения начинается в комнате, похожей на пыточную из Call of Duty: Black Ops.
Фраза Дюка «Я с тобой ещё не закончил, Осьминожка», которую он произносит при первой встрече с Октакоролём на дамбе, является отсылкой к фильму «Осьминожка» про Джеймса Бонда.
На уровне «Кладовщик» можно найти бочку с рисунком сердца. Если поставить ее на нужное место, то появится надпись «Вы получили тортик», это отсылка к игре Portal.
В Duke Nukem Forever есть много отсылок к фильмам. Например, зайдя в один из домов в городке Морнингвуд Главный герой говорит «I’m your huckleberry», это фраза Дока Холлидэя из вестерна «Тумстоун». Так же фраза Дюка о том, что он хочет стать президентом, является отсылкой к Арнольду Шварцнеггеру и фильму «Неудержимые»
Выполнив головоломку с вентилями на дамбе Дюк скажет «I hate valve puzzles». Это отсылка к играм студии Valve, в которых часто встречаются головоломки.
В третей главе, когда Дюк попытается открыть дверь в тренажерный зал, ему ответят отказом ссылаясь на отсутствие красной карты. В старых играх середины девяностых большинство шутеров было завязано на поиске ключей для открытия дверей, правде сейчас главному герою искать ничего не пришлось.
На уровне «Руины Лас-Вегаса» есть рядовой Дженкинс, после смерти которого Дюк скажет «Лирой, мать твою!». Это отсылка к Лирою Дженкинсу из World of Warcraft, который погиб как и персонаж Duke Nukem Forever, побежав в кучу противников.
В шахте на уровне «Битва на шоссе: часть 2», увидев доски, Дюк говорит: «Хм… монтировка бы здесь не помешала». Это отсылка к игре Half-Life 2
В миссии «Разрушение дамбы» есть момент, когда Дюк лезет по лестнице, а сверху летят бочки. Добравшись до конца он говорит, что ожидал обезьяну, это отсылка к Donkey Kong.
В игре есть броня главного героя из серии Halo и труп Айзека Кларка из Dead Space.