Castlevania: Harmony of Despair — игровой процесс включает в себя режим совместной игры (версия для Xbox 360 допускает только совместную игру в Интернете, в то время как релиз для PlayStation 3 поддерживает локальный многопользовательский режим), который играется как «Boss Rush Mode» предыдущих 2D-игр Castlevania, но с несколькими комнатами и предметами, завершающимися битвой с боссом. Он также включает в себя режим с битвой между игроками. В этом режиме некоторые боссы могут атаковать игроков во время боя. В игре представлены различные персонажи, такие как Алукард, Сома Крус, Джонатан Моррис, Шаноа и Шарлотта Аулин, все из предыдущих 2D игр Castlevania .