Call of Juarez — эпичная приключенческая FPS-игра в духе вестерна. Игрок попеременно вживается в роль двух отдельных, противоположных персонажей: трусливого беглеца Билли и охотящегося на него священника Рея. Не говоря уже о значительном эмоциональном и психологическом аспекте связи между двумя персонажами, игра за каждого из них предлагает разнообразный геймплей с множеством различий.
Игра выделяется быстрыми дуэлями на револьверах с использованием исторически достоверного оружия, ездой и схватками верхом на лошади, использованием уловок в незабываемых местах, знакомых по вестернам. Симуляция не только жёстких тел и рег-доллов, но и жидкостей, газов, огня и дыма делает игровой процесс инновационным и нелинейным.