Fallout 3, в каком-то смысле, возрождает культовую серию RPG в постъядерном мире. Пошаговые бои заменены перестрелками от первого лица, а на смену глобальной карте пришел огромный открытый мир.
В игре много отсылок к разным фильмам. Например, боец по имени Gallows, находящийся на базе братства стали является отсылкой к кинокартине «Спасти рядового Райана», его имя никто не знает, но все стараются узнать как зовут солдата. Так же есть намек на «Землю мёртвых» — это город из дополнения Fallout 3: The Pitt, он очень похож на город из фильма Джорджа Ромеро.
В Fallout 3: Operation Anchorage есть фотограф, снимающий трех солдат. После снимка он произносит фразу: «Наверно в будущем по этой фотографии сделают памятник». В оригинальной игре есть памятник сделанный по этой самой фотографии, находится он возле логова Болотников.
Помимо реально существующих городов вроде Спрингфилда и Клиффсайда в игре можно найти и офис разработчиков игры. Разрушенное здание Bethesda Softworks находится на юго-востоке карты.
Возле свалки Гринер Пасчерс есть разбившаяся летающая тарелка. Найти ее можно по радиосигналу, который поймает ваш Pip-Boy. Возле НЛО лежит труп пришельца в защитном скафандре и инопланетный бластер с патронами.
В Техническом музее можно найти несколько отсылок к реальным событиям. Например, на одной из табличек с описаниями экспонатов можно прочесть об астронавте Карле Белле, который первым совершил космический полет в капсуле «Дефианс-7». На самом деле Америка отправила своего человека в космос на корабле Freedom 7, и то он был вторым после Юрия Гагарина.
В доме Билли в Мегатонне есть сейф в полу, код от которого 15-16-23-42, это отсылка к сериалу Lost. Код можно узнать взяв перк «Вечное дитя» и поговорив с Мегги.
В Ривет-Сити на палубе стоит несколько самолетов, их носовая часть похожа на смайл.
В деревне Арефу можно получить квест на расследование убийства местных жителей и поиск пропавшего мальчика. Это отсылка к легенде о графе Дракула. Квест приводит на станцию Мерешти, такое же название имеет пещера в Трансильвании, а на самой станции живет вампир по имени Венс.