Леонардо, Микеланджело, Донателло и Рафаэль отправляются в путешествие по Нью-Йорку на поиски мастера Сплинтера, которого похитил Клан Фут. Герои путешествуют по знаковых локациях и встречают культовых персонажей вроде Шреддера, Караи, Эйприл О'Нил, Кожеголового и Кейси Джонса. В игре динамичные сражения, кооператив на четырех, возможность взять под управление любую из Черепашек-ниндзя, каждая из которых обладает своими уникальными способностями.