Teenage Mutant Ninja Turtles: Out of the Shadows — игроки управляют Черепашками-ниндзя. Игроки в состоянии переключаться между 4 Черепахами — Леонардо, Донателло, Микеланджело и Рафаэлем — будучи в состоянии проходить игру как в одиночном, так и в кооперативном режиме. В случае отсутствия других игроков, оставшиеся черепахи контролируются ИИ и сопровождают протагониста по мере прохождения. Каждая из 4 черепах обладает индивидуальным стилем боя, отличающимся в зависимости от выбранного оружия: Леонардо владеет двумя катанами, что делает его самым искусным из Черепах.
Геймплей строится на командной работе, благодаря чему игроки могут применять командные комбинации на противниках и отправлять тех в нокаут. Специальные приёмы заполняют зелёную полосу, расположенную в верхней левой части экрана. Когда та заполняется, игроки получают доступ к мощнейшей комбинации, мгновенной уничтожающей врагов. Также в игре присутствуют предметы для собирательства, такие как пицца, которая восстанавливает здоровье, и сюрикены, используемые в качестве оружия дальнего боя.