Metal Gear Solid 4: Guns of the Patriots — стелс-экшен с видом от первого и третьего лица. Снейк проникает в зону, где базируется армия Ликвида, и получает приказ встретиться с находящимся неподалёку отрядом армии США. Доктор Эммерих оказывает поддержку Снейку по радио, а на месте ему помогает небольшой робот Metal Gear Mk 2. По пути к месту встречи Снейк встречает Дребина 893, дельца чёрного рынка, который впрыскивает Снейку наномашины, дающие возможность использовать оружие последнего поколения.
Добравшись до места встречи, Снейк сталкивается с патрульным отрядом, который возглавляет его старая знакомая Мэрил Сильвербург, и узнаёт о местоположении Ликвида. Снейк двигается дальше, но как только ему наконец-то удаётся добраться до Ликвида, тот приводит в действие сигнал, обездвиживший Снейка, патрульных и других солдат, снаряжённых наномашинами. После падения Снейк видит доктора Наоми Хантер, которая когда-то сделала ему инъекцию вируса FOXDIE. Джонни Сасаки, единственный не подвергшийся воздействию сигнала патрульный, отводит Снейка в безопасное место.
В закодированном сообщении Наоми рассказывает, что её принудили заниматься исследованиями для Ликвида, и просит Снейка о помощи. Снейк отправляется в Южную Америку и сталкивается с Вампом и неизвестным киборгом. Затем он слушает сообщение Дребина о «Патриотах» — объединённых в единую сеть продуктах искусственного интеллекта, которые контролируют наномашины.
Снейк находит Наоми, которая говорит, что Ликвид собирается использовать биометрические данные Биг Босса в качестве ключа к ядру системы «Патриотов» и взять под контроль орудийную систему «Сыны Патриотов». Проведя тест, она делает вывод, что быстрое старение Снейка обусловлено генами, а вирус FOXDIE убьет его в течение 6 месяцев. Снейк использует новый смертоносный образец вируса FOXDIE, превратившись в ходячее биологическое оружие. С помощью Дребина и Райдена (ставшего киборгом-ниндзя) Снейку и Наоми удаётся покинуть страну. После напряжённого боя с Вампом Райден, несмотря на сильные повреждения, бежит вместе со Снейком.