Spider-Man & Venom: Separation Anxiety — уровни в игре представляют собой локации (улицы Нью-Йорка, мост и др.) с боковым сайд-скроллингом и графикой с использованием изометрической проекции. Игровой процесс сходен с другими играми жанра beat 'em up. Персонажи перемещаются по уровням и уничтожают врагов, нападающих группами; в конце уровней находятся боссы — суперзлодеи из комиксов Marvel. Также здесь представлены полезные предметы, восстанавливающие здоровье героев.