Spider-Man: Return of the Sinister Six — игрок управляет Человеком-пауком, проводя его через шесть уровней с боковой прокруткой, в конце каждого из которых его ожидает один из членов Зловещей Шестёрки. Можно прыгать, бить рукой, взбираться на некоторые стены, выстреливать паутиной, на канате из которой потом можно качаться. Если собрать зарядов, можно стрелять кусками паутины также и во врагов. Также можно пригибаться и пинать в прыжке. Иногда нужно находить и использовать (в полуавтоматическом режиме) специальные предметы, такие, как детонатор и взрывчатку.