Syphon Filter: The Omega Strain — как и прошлые игры серии, это шутер от третьего лица с элементами стелс-экшена, но также в игровом процессе появились некоторые изменения. В сюжет игры был введён новый главный герой. Начинается игра с создания персонажа и выбора его пола и имени. И если в начале играть придётся за новичка, то к концу игры можно дорасти до одного из командующих в IPCA. Игра также обладает немного нелинейным сюжетом, где игрокам дают выбор взять определённые задачи или избегать их в целом. Ролевые элементы были созданы так, чтобы игроки могли создать персонажа, повышать его ранг, и получать новое оружие.